（原標(biāo)題：“老年癡呆癥”研發(fā)陷入困局，患者“無(wú)藥可治”）
“老年癡呆”的研發(fā)天空一片陰霾。 制藥巨頭禮來(lái)和阿斯利康近日宣布終止了治療阿爾茨海默病的全球III期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目lanabecestat（BACE抑制劑），這是繼默沙東終止其III期項(xiàng)目verubecestat、強(qiáng)生宣布終止BACE抑制劑atabecestatII/III期項(xiàng)目后，又一個(gè)倒在阿爾茨海默病研發(fā)戰(zhàn)場(chǎng)上的巨頭。同時(shí)，lanabecestat也是禮來(lái)在2016年底solanezumab（Aβ清除劑）III期失敗之后，又一次折戟在III期臨床的阿爾茨海默病項(xiàng)目。 截至目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)治療阿爾茨海默病的藥物共有五個(gè)，包括多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛和卡巴拉汀等。但自2003年美金剛獲批上市，過去十五年，真正意義上的新藥至今沒有再出現(xiàn)，研發(fā)失敗率幾乎百分百。 阿爾茨海默病除了成為藥企臨床試驗(yàn)折戟的大型戰(zhàn)場(chǎng)，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，更是面臨著“無(wú)藥可治”的境地。該病的發(fā)病原因和機(jī)制至今尚未明確，現(xiàn)有的藥物和認(rèn)知行為治療僅有助于減緩癥狀，而沒有治愈的方法，也沒有可減緩疾病進(jìn)程的藥物。 “目前為止沒有一款藥物是針對(duì)阿爾茨海默病的病因或者發(fā)病機(jī)制�！倍Y來(lái)中國(guó)中樞神經(jīng)治療領(lǐng)域醫(yī)學(xué)總監(jiān)吳勝虎在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道專訪時(shí)指出，“表面看病人的癥狀會(huì)有所改善和控制，但其實(shí)病理過程一直在進(jìn)展，一定程度后會(huì)出現(xiàn)不可逆的情況�！� 由于市場(chǎng)的巨大空白和社會(huì)老齡化的壓力，即使研發(fā)困難重重，制藥公司們依舊以數(shù)十億美元的巨額投入“前赴后繼”。根據(jù)clinicaltrials.gov的注冊(cè)數(shù)據(jù)，羅氏、百健、楊森、禮來(lái)、武田等巨頭的身影依舊還在。 臨床試驗(yàn)“百慕大” 阿爾茨海默病俗稱“老年癡呆”，癡呆癥患者有多種類型，阿爾茨海默病占比最大，約60%-70%。 “目前全球保守估計(jì)有超過5000萬(wàn)癡呆癥患者，到2040年大概會(huì)有8000萬(wàn)患者，其中1/4來(lái)自于中國(guó)�！倍Y來(lái)中國(guó)中樞神經(jīng)治療領(lǐng)域副總監(jiān)成燕對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，中國(guó)目前有將近1000萬(wàn)患者。由于很多患者有“病恥感”，不愿意就診，實(shí)際人數(shù)可能會(huì)更多。 阿爾茨海默病的發(fā)病原因不明，但在過去三十年人們對(duì)它的認(rèn)知有很大的發(fā)展�！皬�1987年開始，學(xué)界建立了基于β淀粉樣蛋白假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)的理論基礎(chǔ)，開發(fā)了相關(guān)的靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)�！眳莿倩⒔忉�，目前全球各大公司的研發(fā)大多都圍繞這兩個(gè)理論基礎(chǔ)進(jìn)行通路開發(fā)，但針對(duì)“淀粉樣蛋白”靶點(diǎn)的藥物研發(fā)是研發(fā)失敗的重災(zāi)區(qū)。 且理論基礎(chǔ)長(zhǎng)期沒有更大的突破和新學(xué)說(shuō)，也是臨床成功率太低的原因之一。 “近幾年的進(jìn)展還包括神經(jīng)影像學(xué)的應(yīng)用、越多生物標(biāo)志物的使用，比如認(rèn)識(shí)到腦部的老年斑蓄積、纏結(jié)。”成燕表示，現(xiàn)在對(duì)AD的診斷也會(huì)越來(lái)越早期和細(xì)分，“需要更早地去探測(cè)沒有癥狀或癥狀很輕微的病人，因?yàn)闃I(yè)界都意識(shí)到目前的臨床試驗(yàn)都干預(yù)得太晚了�！� 診斷的復(fù)雜性也是臨床試驗(yàn)失敗率高的一大因素。 醫(yī)生可以通過腦脊液檢查、腦部影像、認(rèn)知評(píng)估等對(duì)患者進(jìn)行診斷。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家賈建平在《阿爾茨海默病診療指南》中明確，癡呆要根據(jù)患者的認(rèn)知水平和功能、排除譫妄和其他精神疾病，以及基于病史和客觀的認(rèn)知檢查等方面來(lái)進(jìn)行診斷。 “準(zhǔn)確的挑選患者入組臨床試驗(yàn)本身就是具有挑戰(zhàn)性的工作。由于這個(gè)群體的年齡較大，病人除了阿爾茨海默病可能還有其它健康問題，或病理病因不同但臨床表現(xiàn)可能相似，如何確保病人入組、分組和對(duì)比的準(zhǔn)確性和科學(xué)性也有一定難度，加上慢性病的臨床試驗(yàn)周期長(zhǎng)，投入巨大。”北坡生物科技有限公司創(chuàng)始人李文凱在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道采訪時(shí)表示，“另外，病人在開始接受臨床試驗(yàn)時(shí)往往已經(jīng)有多年病史，再想改變或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程頗為困難�！� 潛在重磅藥物 禮來(lái)研究實(shí)驗(yàn)室主任Daniel Skovronsky在失敗后表示：“阿爾茨海默病本身的復(fù)雜性使之成為當(dāng)今最難攻克的疾病之一。禮來(lái)不會(huì)放棄為這些患者尋找有效的治療方案�！� 作為阿爾茨海默研發(fā)“帶頭大哥”的禮來(lái)，自1988年之后，“到目前投入已經(jīng)接近40億美元，但最終真正能夠上市突破性的產(chǎn)品，我們估計(jì)還要花至少10億-20億美金。”吳勝虎表示，由于臨床失敗率太高，“且III期投入大概要占到全部投入的50%，之后希望在有更好的前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，再開展III期臨床研究。針對(duì)目前的兩個(gè)靶點(diǎn)我們有大分子、小分子的在研產(chǎn)品，針對(duì)Aβ抑制劑和清除劑的聯(lián)合治療在研項(xiàng)目是目前已知最強(qiáng)有力的干預(yù)方式，也是未來(lái)的重要研發(fā)方向之一；針對(duì)家族性AD患者的全球預(yù)防性研究也正在進(jìn)行中�！� 今年1月，武田宣布與Denali聯(lián)合開發(fā)包括兩個(gè)阿爾茨海默病項(xiàng)目在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病項(xiàng)目，金額接近12億美元。 這無(wú)疑是巨額市場(chǎng)的誘惑和利益驅(qū)動(dòng)，據(jù)世衛(wèi)組織估計(jì)，目前全球社會(huì)癡呆癥的總成本每年超過6060億美元，超過全球GDP的1％。 |
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